□ 特約記者 齊璐璐
近期，中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長樊嘉，以及復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科高強教授團隊在《科學(xué)》（Science）和《細(xì)胞》（Cell）雜志上先后發(fā)表重要研究成果。相關(guān)研究深入剖析了腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性和功能多樣性，突破了既往“以T細(xì)胞為核心的免疫治療”研究模式，為腫瘤免疫治療的臨床和轉(zhuǎn)化研究開辟了新方向。
腫瘤免疫治療期待新突破
當(dāng)前，腫瘤治療已進入多學(xué)科聯(lián)合診療的“精準(zhǔn)醫(yī)療”時代，以“PD-1/ PD-L1單抗”（程序性死亡受體1/程序性死亡配體1單抗）為代表的免疫治療作為一種新興的腫瘤治療方法已被廣泛使用。免疫治療是依靠患者自身免疫機能識別并殺滅癌細(xì)胞，不僅能提高患者的生存率，還避免了傳統(tǒng)化療、放療的副作用，提高了患者的生活質(zhì)量。然而，由于個體的差異性和治療的局限性，免疫治療需要在“PD-1/ PD-L1單抗”治療基礎(chǔ)上，進一步尋找個體化的新策略和聯(lián)合治療方案。
描繪腫瘤浸潤B細(xì)胞藍(lán)圖
今年5月，樊嘉院士、高強教授團隊，聯(lián)合中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所、浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院等單位，在《科學(xué)》雜志在線發(fā)表了題為“人類癌癥中腫瘤浸潤B細(xì)胞藍(lán)圖”的論文，系統(tǒng)揭示了腫瘤微環(huán)境B細(xì)胞的表型功能異質(zhì)性、動態(tài)分化，以及表觀調(diào)控機制。
血液中的白細(xì)胞可以分為粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞。淋巴細(xì)胞又分為T細(xì)胞和B細(xì)胞。此前關(guān)于腫瘤免疫治療的研究，主要聚焦于T細(xì)胞，對其他類別的細(xì)胞則研究較少。
研究團隊分析肝癌、膽管癌、膽囊癌等多個癌種的臨床樣本數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞可以分為15個不同功能的亞群。其中一類叫作DUSP4﹢非典型記憶B細(xì)胞的亞群引起了研究團隊的注意。這類細(xì)胞通過濾泡外應(yīng)答途徑分化為漿細(xì)胞，能夠分泌識別自身抗原的抗體并抑制T細(xì)胞的功能，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境處于免疫抑制狀態(tài)，對患者的預(yù)后和抗癌免疫治療均有不利影響。
高強教授介紹，B細(xì)胞是適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵組成部分，在體液免疫應(yīng)答和抗體產(chǎn)生方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但由于相關(guān)研究不足，其在臨床應(yīng)用上的進一步拓展受到了限制。上述科研發(fā)現(xiàn)為未來精準(zhǔn)調(diào)控B細(xì)胞、鑒定新的免疫治療靶點，以及開發(fā)新的免疫聯(lián)合治療方案提供了重要線索。
飲食干預(yù)或可助力腫瘤治療
該團隊對腫瘤免疫微環(huán)境進行了一系列研究。今年2月在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表的題為“中性粒細(xì)胞分析闡明抗腫瘤抗原呈遞功效”的論文中，研究人員進一步系統(tǒng)揭示了中性粒細(xì)胞的抗腫瘤功能，探索了利用中性粒細(xì)胞的抗原提呈特征來增敏腫瘤免疫治療的價值和臨床意義。
研究團隊同樣利用來自肝癌、膽管癌、膽囊癌等多個癌種患者的臨床樣本數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)一種特殊的中性粒細(xì)胞亞群（HLA-DR﹢CD74﹢），它與患者的臨床預(yù)后相關(guān)，能增強T細(xì)胞的抗原特異反應(yīng)，促進形成有利于免疫治療的“熱腫瘤”微環(huán)境。
研究同時發(fā)現(xiàn)，飲食中富含的亮氨酸對中性粒細(xì)胞的抗原提呈功能有促進作用?；颊邤z入富含亮氨酸的飲食或輸注HLA-DR﹢CD74﹢亞群的中性粒細(xì)胞，都能夠增強PD-1單抗的腫瘤免疫治療療效。
高強教授介紹，中性粒細(xì)胞作為人體天然免疫的第一道防線，廣泛參與人體免疫的各個重要環(huán)節(jié)，但鑒于其半衰期短且細(xì)胞脆弱，目前鮮有相關(guān)大規(guī)模系統(tǒng)研究。中性粒細(xì)胞因此成為腫瘤免疫治療中的爭議焦點。此次研究的重要發(fā)現(xiàn)不僅為腫瘤免疫治療提供了新的理論支撐，更為提高免疫治療的精準(zhǔn)度和有效性，開發(fā)更有效的治療方法提供了關(guān)鍵線索。未來或許可以通過飲食干預(yù)等方式來增強患者的抗腫瘤免疫力，提高免疫治療療效。
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為創(chuàng)新成果“井噴”提供沃土
近年來，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院提出高質(zhì)量創(chuàng)新、源頭創(chuàng)新、政策創(chuàng)新、人才培養(yǎng)體系創(chuàng)新四大創(chuàng)新模式，以及推進科研成果轉(zhuǎn)化“中山科創(chuàng)十條”，為醫(yī)療科技的發(fā)展注入了新的活力。醫(yī)院瞄準(zhǔn)診療技術(shù)、創(chuàng)新藥物、醫(yī)療器械、醫(yī)療設(shè)備四大方向“卡脖子”和“臨門一腳”的難題集中科研攻關(guān)，并通過醫(yī)工交叉合作，持續(xù)推動高水平基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究與臨床研究成果轉(zhuǎn)化。
近10年，醫(yī)院申請專利3000余項，1600余項獲得授權(quán)，370余項實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，簽約金額超1.78億元。目前，醫(yī)院正積極推進國家醫(yī)學(xué)中心建設(shè)，并致力于打造引領(lǐng)全國醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研發(fā)攻關(guān)中心、成果轉(zhuǎn)化中心、臨床診療中心、人才培養(yǎng)中心、公共衛(wèi)生中心、國際交流合作中心、中西醫(yī)協(xié)同創(chuàng)新中心“七大功能中心”。醫(yī)院在建的上海國際醫(yī)學(xué)科創(chuàng)中心工程，將設(shè)立500張研究型床位，聚焦前沿領(lǐng)域，打造臨床研究和創(chuàng)新轉(zhuǎn)化基地。青浦新城院區(qū)一期工程則位于長三角一體化發(fā)展示范區(qū)內(nèi)，將借助5G﹢AI技術(shù)，打造國際一流的智能化研究型院區(qū)。
中國科學(xué)院院士、中山醫(yī)院院長樊嘉教授表示，上海作為科技創(chuàng)新的中心城市，匯聚了眾多杰出的科學(xué)家，對國際前沿科技動態(tài)保持著高度敏銳性。在這樣的創(chuàng)新沃土與氛圍中，中山醫(yī)院已成功構(gòu)建了建設(shè)國家醫(yī)學(xué)中心的“中山模式”和體系，通過科技創(chuàng)新手段，進一步提升醫(yī)院在解決復(fù)雜疑難病癥方面的能力與水平。樊嘉院士認(rèn)為，生物醫(yī)藥是科技創(chuàng)新的重要領(lǐng)域，中山醫(yī)院在過去的數(shù)十年間已奠定了堅實的基礎(chǔ)，并對未來發(fā)展進行了規(guī)劃布局，醫(yī)院已做好充分準(zhǔn)備，迎接未來十年創(chuàng)新成果的“井噴式”發(fā)展。