□ 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院黨委書記 王建安
藥學(xué)部主任 戴海斌
TDM研究中心負(fù)責(zé)人 楊明東 徐駿軍
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部主任戴海斌指導(dǎo)藥物相關(guān)基因結(jié)果解讀 醫(yī)院供圖
精準(zhǔn)藥學(xué)作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，是一種基于個體基因組、環(huán)境、生活方式等多方面因素，為患者提供個性化藥物治療的藥學(xué)實踐和研究領(lǐng)域。它結(jié)合了藥物基因組學(xué)、代謝組學(xué)、藥代動力學(xué)和藥物效應(yīng)學(xué)等學(xué)科特點，通過治療藥物監(jiān)測（TDM，本文闡述的TDM包含藥物基因檢測及藥物濃度監(jiān)測）技術(shù)及數(shù)據(jù)分析技術(shù)，提高藥物治療的有效性和安全性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，實現(xiàn)個體化、精準(zhǔn)化的藥物管理和治療策略。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（以下簡稱浙大二院）藥學(xué)部在精準(zhǔn)藥學(xué)領(lǐng)域的實踐，結(jié)合了先進(jìn)的技術(shù)、科學(xué)的研究以及豐富的臨床經(jīng)驗，走在了全國前列。
將精準(zhǔn)體現(xiàn)在各個環(huán)節(jié)
浙大二院藥學(xué)部圍繞精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)理念，努力實踐，將精準(zhǔn)體現(xiàn)在藥學(xué)服務(wù)各環(huán)節(jié)。
在基因檢測與精準(zhǔn)用藥方面，基因檢測已成為醫(yī)院藥物精準(zhǔn)治療的重要工具。目前，藥學(xué)部已開展11種基因檢測項目，涉及藥物30余種。藥師通過檢測患者的基因多態(tài)性（如CYP450酶系的變異），預(yù)測個體對藥物的代謝能力，從而指導(dǎo)藥物選擇和劑量調(diào)整。以抗血小板藥物氯吡格雷為例，某高齡患者因冠心病行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后一直規(guī)律進(jìn)行雙抗血小板治療（阿司匹林﹢氯吡格雷），半年后突發(fā)腦梗死。藥師團隊通過基因檢測發(fā)現(xiàn)該患者為CYP2C19慢代謝者，進(jìn)而出現(xiàn)氯吡格雷藥物抵抗。及時更換藥物后，該患者的治療效果顯著改善，未再出現(xiàn)心腦血管事件。這一案例不僅體現(xiàn)了基因檢測在臨床中的重要性，也展示了醫(yī)院藥學(xué)部在個性化治療中的專業(yè)水平。
在藥物濃度監(jiān)測與精準(zhǔn)用藥方面，藥學(xué)部已開展12大類藥物的濃度監(jiān)測項目，涉及藥品70余種。臨床中經(jīng)常遇到治療窗窄及毒性反應(yīng)強的藥物（如地高辛、茶堿、甲氨蝶呤、萬古霉素等）、藥物中毒反應(yīng)與疾病本身癥狀不易區(qū)分的藥物（如苯妥英鈉）、治療個體差異大的藥物（如精神類藥物）、具有非線性藥代動力學(xué)特征的藥物（如伏立康唑、苯妥英鈉等）、聯(lián)合用藥有相互作用的藥物（如他克莫司或環(huán)孢素與氟康唑等三唑類抗真菌藥聯(lián)用）及臨床效果不易很快被察覺的藥物，監(jiān)測血藥濃度可以為以上藥物的選擇、劑量調(diào)整和避免毒副作用提供有力依據(jù)。比如，一名肺曲霉菌感染的患者常規(guī)服用伏立康唑治療。用藥3天后，患者出現(xiàn)視物模糊、幻聽、幻覺等異常反應(yīng)，臨床藥師高度懷疑是伏立康唑不良反應(yīng)所致。經(jīng)過基因檢測及密切藥物濃度監(jiān)測調(diào)整伏立康唑劑量，患者未再出現(xiàn)類似異常現(xiàn)象，逐漸好轉(zhuǎn)并順利出院。
在代謝組學(xué)與精準(zhǔn)用藥方面，藥學(xué)部結(jié)合代謝組學(xué)技術(shù)，對患者的藥物代謝進(jìn)行實時監(jiān)測，優(yōu)化治療方案。通過對患者血液和尿液樣本的代謝產(chǎn)物分析，藥師能夠了解藥物在體內(nèi)的代謝途徑和速度，從而調(diào)整劑量，避免藥物過量或不足。例如，在器官移植患者免疫抑制劑的使用過程中，代謝組學(xué)分析可以幫助藥師確定最佳劑量，減少排斥反應(yīng)和藥物毒性。
在腫瘤治療領(lǐng)域，藥學(xué)部與腫瘤科合作，通過腫瘤基因組學(xué)檢測識別驅(qū)動基因突變，為患者量身定制靶向治療方案。某名非小細(xì)胞肺癌患者因EGFR（表皮生長因子受體）突變接受吉非替尼治療，療效顯著。然而，在用藥過程中，患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)。藥師通過基因檢測和代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)藥物代謝緩慢。調(diào)整用藥方案后，不良反應(yīng)得到控制，患者生活質(zhì)量明顯提高。
開創(chuàng)TDM藥學(xué)服務(wù)新模式
為改善浙大二院TDM服務(wù)現(xiàn)狀，藥學(xué)部首創(chuàng)以TDM駐科藥師為核心的藥學(xué)服務(wù)新模式，即藥學(xué)部派駐兩名TDM藥師（一名藥物基因檢測藥師，一名藥物濃度檢測藥師）駐扎檢驗科，樣本檢測任務(wù)由檢驗科承擔(dān)，TDM報告解讀、個體化給藥方案制定等由TDM藥師負(fù)責(zé)。藥學(xué)部通過制作優(yōu)化TDM解讀報告模板、開發(fā)信息系統(tǒng)自動模塊、構(gòu)建多元化的醫(yī)護宣教模式、建立患者個體化用藥指導(dǎo)及隨訪流程等一系列創(chuàng)新舉措，取得了以下成效：醫(yī)護人員TDM知曉率及TDM服務(wù)醫(yī)患滿意度顯著提高，藥品不良事件發(fā)生率顯著降低，患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)減輕，TDM患者個體化用藥指導(dǎo)全覆蓋。歷經(jīng)3年多的努力，該模式獲得業(yè)內(nèi)同行專家的高度認(rèn)可。
在大數(shù)據(jù)與人工智能的應(yīng)用方面，藥學(xué)部與浙江大學(xué)密切合作，利用大數(shù)據(jù)和人工智能技術(shù)建立了精準(zhǔn)藥學(xué)信息平臺。通過對大量臨床數(shù)據(jù)和基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，藥師能夠發(fā)現(xiàn)藥物反應(yīng)的潛在規(guī)律，為個體化治療提供科學(xué)依據(jù)。
浙大二院藥學(xué)部還努力推動TDM服務(wù)惠及全國，向有臨床需要但沒有相應(yīng)條件的醫(yī)院提供幫檢服務(wù)，對想開展但沒有經(jīng)驗的醫(yī)院給予幫扶，與已經(jīng)開展的醫(yī)院分享經(jīng)驗、互通有無。藥學(xué)部同時借助浙大二院“山海工程”、醫(yī)聯(lián)體、醫(yī)共體，在各成員單位建立區(qū)域TDM中心，實現(xiàn)了三級聯(lián)動及優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源下沉，幫助基層實現(xiàn)個體化藥學(xué)服務(wù)提質(zhì)擴容，切實減少基層患者來回奔波之苦。
為更好地促進(jìn)精準(zhǔn)藥學(xué)學(xué)科的長遠(yuǎn)發(fā)展，藥學(xué)部非常重視精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)及其成果轉(zhuǎn)化。目前，藥學(xué)部已獲批精準(zhǔn)藥學(xué)相關(guān)的國家自然科學(xué)基金課題等13項，發(fā)表相關(guān)SCI論文18篇，牽頭制定《SLCO1B1和ApoE基因多態(tài)性檢測與他汀類藥物臨床應(yīng)用專家共識》及《利奈唑胺治療藥物監(jiān)測與個體化給藥專家共識》，主編“十四五”普通高等教育教材《藥物遺傳學(xué)與精準(zhǔn)用藥技術(shù)》，牽頭起草《血藥濃度快速檢測（POCT）的質(zhì)量控制》《液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法臨床檢測試劑通用技術(shù)要求》《液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用用于臨床治療藥物監(jiān)測通用技術(shù)要求》《醫(yī)學(xué)實驗室管理和技術(shù)能力評價通用要求》等國家級團體標(biāo)準(zhǔn)；創(chuàng)辦國際期刊《Precision Medication》。
困惑和難點有待解決
浙大二院藥學(xué)部盡管在精準(zhǔn)藥學(xué)實踐中取得了一些成績，但仍面臨一些困惑和難點。首先是TDM普及率低。TDM盡管在精準(zhǔn)藥學(xué)中扮演著重要角色，但普及率仍然較低，尤其是基因檢測。基因檢測多為自費項目且費用較高，部分患者難以承擔(dān)，以及部分醫(yī)生和患者對基因檢測認(rèn)知不足，認(rèn)為其必要性不高，導(dǎo)致檢測率低。
其次是數(shù)據(jù)整合與共享困難。精準(zhǔn)藥學(xué)需要大量的數(shù)據(jù)支持，但目前數(shù)據(jù)整合與共享仍面臨挑戰(zhàn)。各醫(yī)院和科研機構(gòu)的數(shù)據(jù)格式不統(tǒng)一，數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不一致，導(dǎo)致數(shù)據(jù)難以整合。此外，數(shù)據(jù)隱私保護問題也限制了數(shù)據(jù)的共享和利用。
最后是個性化治療方案的驗證。精準(zhǔn)藥學(xué)的核心是個性化治療方案的制定，但這些方案的臨床驗證需要花費大量的時間和精力。不同患者的個體差異較大，治療效果難以預(yù)測，也增加了驗證的難度。此外，部分個性化治療方案缺乏大規(guī)模臨床試驗支持，難以推廣應(yīng)用。
因此，針對上述問題，開展一些針對措施十分必要。一是為了提高TDM，特別是基因檢測的普及率，政府和醫(yī)院可以采取多種措施，一方面可以通過醫(yī)保政策將部分基因檢測項目納入報銷范圍，減輕患者負(fù)擔(dān)；另一方面可以加強對醫(yī)生和患者的教育，提高他們對基因檢測重要性的認(rèn)識水平。二是建立數(shù)據(jù)共享平臺。平臺應(yīng)采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和格式，方便各醫(yī)院和科研機構(gòu)數(shù)據(jù)上傳和下載，同時制定嚴(yán)格的數(shù)據(jù)隱私保護措施，確保數(shù)據(jù)安全。三是為了驗證個性化治療方案的有效性，加強開展多中心、大樣本的臨床試驗研究十分必要。政府和科研機構(gòu)可以加大對精準(zhǔn)藥學(xué)研究的資金支持力度，鼓勵開展多中心合作研究，收集和分析臨床數(shù)據(jù)，總結(jié)經(jīng)驗，進(jìn)而指導(dǎo)臨床實踐。